塞来昔布胶囊的临床试验

2025-04-06 09:53:20

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回答1：

骨关节炎：　　本品与安慰剂相比能显著减轻关节疼痛。在几项为期最长达12 周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了本品对膝关节炎和髋关节炎症状和体征的治疗。本品100mg 每日两次或200mg 每日一次，改善了OA 患者的WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities)骨关节炎指数（关于OA的关节疼痛，僵硬和功能的综合评价指标）。在三项为期12 周，OA 发作伴随疼痛的研究中，本品100mg 每日两次和200mg 每日两次能在给药后的24-48 小时内明显减轻疼痛。本品100mg 每日两次或200mg 每日两次其疗效与萘普生500mg 每日两次相似。200mg 每日两次的剂量与100mg 每日两次相比未发现更明显的优势。当本品每日总剂量为200mg 时，以100mg 每日两次或以200mg 每日一次的方式服用的疗效等效。　　类风湿关节炎：　　本品与安慰剂相比能显著减轻关节触痛/疼痛和关节肿胀。在几项为期最长达24 周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了本品对RA 症状和体征的疗效。ACR20 反应指数（关于RA 的临床，实验室和功能的综合评价指标），显示本品优于安慰剂。本品100mg 每日两次和200mg 每日两次的疗效相似，且与萘普生500mg 每日两次疗效相当。　　虽然本品100mg 每日两次和200mg 每日两次的总体疗效相似，但有些患者在200mg 每日两次中获得更多的益处。400mg 每日两次未见较100-200mg 每日两次更多的益处。　　镇痛作用，包括原发性痛经：　　在口腔术后疼痛、骨科术后疼痛和原发性痛经的急性镇痛模型中，本品可缓解患者中度到重度的疼痛。单剂量（见[用法用量]）本品在60 分钟内可缓解疼痛。　　特别研究　　塞来昔布长期关节炎安全性研究（CLASS）　　塞来昔布长期关节炎安全性研究（CLASS）是一项在大约5800 例骨关节炎和2200 例类风湿关节炎患者中进行的上市后的前瞻性长期安全性终点研究。患者接受塞来昔布400mg 每日两次(分别为骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的4 倍和2 倍)、或布洛芬800mg 每日三次、或双氯芬酸75mg 每日两次（常用的治疗剂量）。塞来昔布（n=3987）和双氯芬酸（n=1996）平均使用9 个月，布洛芬（n=1985）6 个月。该研究的主要终点是复杂性溃疡（胃肠道出血、穿孔或梗阻）的发生率。允许患者同时服用小剂量（≤325mg/d）阿司匹林预防心血管疾病（阿司匹林亚组：塞来昔布，n=882；双氯芬酸，n=445；布洛芬，n=412）。塞来昔布复杂性溃疡的发生率与布洛芬和双氯芬酸两组之和没有统计学意义。　　那些同时服用塞来昔布和小剂量阿司匹林（N=882）的患者复杂性溃疡的发生率比未用阿司匹林（N=3105）患者高4 倍。在9 个月时，服用小剂量阿司匹林和未服用小剂量阿司匹林复杂性溃疡的Kaplan Meier 比率分别为1.12%和0.32%(见[注意事项]- 警告-胃肠道（GI）影响-消化道溃疡、出血和穿孔的风险)。　　使用塞来昔布400mg 每日两次 9 个月时发生复杂性和症状性溃疡的估计累积率见表2。表2 还展示了年龄小于或大于65 岁患者的结果。可能是使用阿司匹林者发生胃肠道事件的风险更高而导致了塞来昔布单独使用组和塞来昔布与阿司匹林合并使用组之间发生率的差异。　　表2. 根据危险因素，服用塞来昔布400mg BID 患者9 个月时复杂性和症状性溃疡的发生率(Kaplan-Meier 比率[%])　　　　在少数有溃疡病史的患者中，单独服用塞来昔布或塞来昔布与阿司匹林同时服用的患者在48 周时发生复杂性和症状性溃疡的比例分别为2.56%(n=243)和6.85% (n=91)。这些结果在既往有溃疡病史的患者中时是预期的（见[注意事项]- 警告-胃肠道（GI）影响-胃肠道溃疡、出血和穿孔的风险和[不良反应]-CLASS 研究中的安全性资料-血液系统的事件）。　　心血管安全性也在CLASS 试验中得到了评价。研究者报告的严重心血管血栓栓塞性不良事件（包括心肌梗死、肺动脉栓塞、深静脉血栓、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作和缺血性脑血管事件）的Kaplan-Meimer 累积率证实，在塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬治疗组之间没有差异。在9 个月时所有塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬患者的累积率分别为1.2%、1.4%和1.1%。在9 个月时3 个治疗组未使用阿司匹林患者的累积率均小于1%。在9 个月时3 个治疗组未使用阿司匹林患者心肌梗死累积率均小于0.2%。在CLASS 试验中没有安慰剂组，限制了确定这3 种受试药物是否不增加心血管事件的风险或增加风险的程度相似。　　腺瘤息肉预防研究　　在两项塞来昔布治疗散发性腺瘤息肉的随机、双盲、安慰剂对照、为期3 年的研究中评价了心血管安全性。第一项研究是APC 试验，塞来昔布400mg 每日两次(N=671)和200mg 每日两次(N=685)与安慰剂(N=679)比较。该试验初步的安全性信息证实，与安慰剂相比，塞来昔布200mg 每日两次和400mg每日两次，严重心血管事件呈剂量相关性增加（主要为心肌梗死）。大约治疗1 年后塞来昔布治疗组和安慰剂组之间严重心血管血栓事件的累积率开始有差异。除早期死亡的患者外，APC 试验的随访时　　间为2.8～3.1 年。与安慰剂相比，心源性死亡、心肌梗死或卒中复合终点的相对风险（RR）在塞来昔布高剂量组为3.4(95%CI：1.4～8.5)，低剂量组为2.5(95%CI：1.0～6.4)。复合终点的绝对风险在塞来昔布高剂量组为3.0%，低剂量组为2.2%，安慰剂组为0.9%。　　第二项长期研究PreSAP 研究，比较塞来昔布400mg 每日一次和安慰剂。该研究初步的安全性信息证实，心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的心血管风险没有增加。导致塞来昔布APC 试验和PreSAP 试验心血管事件结果不同的原因尚不清楚。　　最长达3 年的其他COX-2 选择和非选择性NSAIDs 的临床试验显示，严重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的风险增加，其风险可能是致命的。结果认为所有的NSAIDs 均与这种风险有潜在的关系。　　内窥镜研究　　塞来昔布短期内窥镜研究的发现与长期使用有临床意义的严重上胃肠道事件相对发生率之间的关系尚未建立。　　在一项430 例类风湿关节炎患者的随机、双盲研究中， 6 个月时进行内窥镜检查。服用塞来昔布200mg 每日两次的患者内窥镜下溃疡的发生率为4%，服用双氯芬酸缓释剂75mg 每日两次的患者发生率为15%。但是，在CLASS 试验中，与双氯芬酸相比，塞来昔布的临床相关胃肠道终点没有统计学差异（见特别研究-CLASS）。　　在两项12 周、安慰剂对照试验中对2157 例骨关节炎和类风湿关节炎患者进行了内窥镜下溃疡发生率的研究，这些患者基线内窥镜检查未发现溃疡。胃十二指肠溃疡发生率与塞来昔布（50mg 至400mg每日两次）之间没有剂量相关性。在这两项研究中萘普生500mg 每日两次的发生率分别为16.2%和17.6%，安慰剂分别为2.0%和2.3%，塞来昔布所有剂量的发生率为2.7%～5.9%。至今尚未进行大规模的临床研究以比较塞来昔布和萘普生临床相关胃肠道终点。　　在内窥镜研究中，大约11%患者服用阿司匹林（≤325mg/d）。在塞来昔布组中，使用阿司匹林者内窥镜下溃疡发生率高于未使用者。但是，这些使用阿司匹林者溃疡发生率的增加少于同时服用或不服用阿司匹林的阳性对照组。　　在对照和开放性试验中均观察到使用塞来昔布的患者发生严重的有临床意义的上胃肠道出血（见特别研究-CLASS 和[注意事项]- 警告-胃肠道（GI）影响-消化道溃疡、出血和穿孔的风险）。

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